Bernardyn urodził się 8 września 1380 r. w Massa Marittima (nieopodal Sieny). Kiedy miał zaledwie 3 lata, stracił matkę, zaś kiedy miał lat 6, stracił także ojca. Na wychowanie wziął go do siebie zamożny stryj, zamieszkały w Sienie. Przy szkole parafialnej ukończył szkołę podstawową, a w latach 1396-1399 studiował prawo na uniwersytecie w Sienie. Równocześnie studiował Pismo święte i teologię. Po otrzymaniu licencjatu z prawa kanonicznego zapisał się do "Konfraterni Najświętszej Maryi". Celem tego bractwa było doskonalenie się wewnętrzne stowarzyszonych oraz posługiwanie chorym w czasie zarazy. Bernardyn w czasie epidemii, wspomagając innych, sam się zaraził i cudem wyszedł z choroby.
W 1402 r. wstąpił do franciszkanów w Sienie. W rok potem (8 IX) złożył śluby zakonne i w rok potem (8 IX 1404) otrzymał święcenia kapłańskie. Przełożeni przeznaczyli go do małego klasztoru, położonego na wzgórzu w pobliżu Sieny, w Capiola. Tu spędził 12 lat. Korzystając z wolnego czasu, pilnie studiował Pismo święte i ojców Kościoła oraz dzieła teologiczne, zwłaszcza św. Bonawentury. Równocześnie dał się poznać jako dobry kaznodzieja, dlatego chętnie go zapraszano z kazaniami do okolicznych kościołów. Te właśnie kazania wyrobiły mu tak wielką sławę, że w roku 1417 mianowano go kaznodzieją na całą Italię.
Bernardyn przemierzał Włochy, nawołując do pokuty i zmiany życia. Więcej jednak od słów działały na słuchaczy i widzów jego cnoty: duch zaparcia, pokuty i modlitwy. Sławę jego imienia roznosiły nadto działane przez niego cuda. Według świadectw naocznych świadków na jego kazania garnęły się tak wielkie tłumy, że żaden kościół nie mógł ich pomieścić. Musiał głosić słowo Boże na placach. Kapłani wprost omdlewali od długich godzin spowiadania, tysiącami rozdawano Komunię świętą. Bernardyn nawracał, godził zwaśnionych, naprawiał małżeństwa, wzbudzał powołania kapłańskie i zakonne. W Piemoncie spotkał się ze św. Wincentym Ferreriuszem. Wielki dominikanin udzielił mu swego błogosławieństwa i zachęcił go do dalszej apostolskiej pracy dla zbawienia dusz.
Bernardyn wyróżniał się szczególnym nabożeństwem do imienia Jezus. Nosił je wypisane barwnie na tabliczce, ażeby było z dala widoczne. Każde kazanie rozpoczynał od wezwania tegoż najsłodszego imienia. Raz po raz przerywał przemówienie i podnosił tabliczkę w górę, a wszyscy padając na kolana oddawali hołd imieniu Jezusa. W tym jednak nowym nabożeństwie niektórzy zaczęli dopatrywać się herezji. Oskarżono więc go przed papieżem Marcinem V (1426), a potem także przed papieżem Eugeniuszem IV (1431), także przed ojcami soboru w Bazylei (1438). Bernardyn jednak odniósł wszędzie nad swoimi przeciwnikami zwycięstwo. Papieże darzyli go tak wielkim zaufaniem, że proponowali mu nawet biskupstwo w Sienie, w Ferrarze, w Urbino itp. Zakonnik jednak w swojej pokorze zdołał wszakże zawsze od tego zaszczytu się wyprosić. Bernardyn w latach 1438-1442 pełnił urząd wikariusza generalnego zakonu. Brał udział w Soborze Florenckim (1439), gdzie działał na rzecz zjednoczenia Greckiego Kościoła Ortodoksyjnego z katolickim.
W swoim życiu zakonnym Bernardyn bardzo bolał nad tym, że Bracia Mniejsi tak daleko odeszli od pierwotnej reguły św. Franciszka. Postanowił za wszelką cenę dokonać w swoim zakonie reformy. Zaczął zakładać nowe konwenty w duchu zaplanowanej przez siebie obserwy - stąd jego duchowych synów nazwano obserwantami. W tej pracy pozyskał sobie uczniów, którzy rozpowszechniali jego ideę. Należeli do nich m.in.: św. Jan Kapistran (+ 1456), św. Jakub z Marchii (+ 1476), bł. Mateusz z Agrigento (+ 1450), bł. Bernardyn z Feltre (+ 1494) i bł. Bernardyn z Fossa (+ 1503). Wkrótce liczba obserwantów przewyższała cyfrę franciszkanów konwentualnych.
Zmarł w Aquili 20 maja 1444 r. i tam go pochowano. W 6 lat po śmierci Bernardyna papież Mikołaj V w uroczystość Zesłania Ducha Świętego wobec niezliczonych tłumów dokonał jego kanonizacji 24 maja 1450 roku. W uroczystości tej wzięło udział około 4000 obserwantów. Bernardyn jest twórcą cennych dzieł teologicznych, za które został zaliczony do grona doktorów Kościoła. Jest patronem bernardynów, Sieny, rodzinnej miejscowości Massa Marittima oraz tkaczy, a także orędownikiem chorych na gardło i krwawiących. Wśród bernardynów, sprowadzonych do Polski w 1452 r. przez św. Jana Kapistrana, są także polscy błogosławieni i święci: Szymon z Lipnicy (+ 1482), Jan z Dukli (+ 1481) i Władysław z Gielniowa (+ 1505). Wywarli oni poważny wpływ na życie religijne w Polsce.