Zaczęło się od wczesnego rana. Na mury od strony dzielnicy Borgo ruszyły z drabinami tysiące żołnierzy katolickiego cesarza Karola V. Atakowali z ogromnym zapałem, bo wiedzieli, że Rzym nie ma wielu obrońców, jest tam za to mnóstwo rzeczy do zrabowania. Rozległa się wściekła kanonada z dział i lżejszej broni. Do szturmu ruszyli niemieccy lancknechci, szczególnie zawzięci na papieża, bo niedawno porzucili katolicyzm dla nauk Marcina Lutra. Szturm obserwował Karol de Bourbon, dowódca wojsk cesarskich. Stał u podstawy muru, gdy nagle ugodziła go kula wystrzelona z arkebuza. Zmarł natychmiast. W bitewnym zgiełku mało kto się zorientował, że wojsko straciło dowódcę, więc walka trwała.